Церковная жизнь в Ташкенте постепенно ухудшалась. Это было связано с тем, что обновленцы, пользуясь поддержкой ОГПУ, захватывали храмы, изменяя богослужения и весь строй церковной жизни. Отец Валентин Войно-Ясенецкий бесстрашно призывал свою паству не впадать в самый большой грех — раскола и ереси. После отъезда из города правящего архиерея народ единодушно избрал отца Валентина его преемником, и 31 мая 1923 года Войно-Ясенецкий, принявший монашеский постриг с именем апостола Луки, стал епископом. Вот как вспоминал свою первую архиерейскую службу святитель Лука: «На воскресенье, 21 мая, день памяти равноапостольных Константина и Елены, я назначил свою первую архиерейскую службу. Преосвященный Иннокентий уже уехал. Все священники кафедрального собора разбежались, как крысы с тонущего корабля, и свою первую воскресную всенощную и Литургию я мог служить только с одним протоиереем Михаилом Андреевым. …На моей первой службе в алтаре присутствовал Преосвященный Андрей Уфимский; он волновался, что я не сумею служить без ошибок. Но, по милости Божией, ошибок не было».

Реакция власти на появление в Туркестане правящего архиерея, который был знаменитым хирургом, профессором и ученым, не замедлила проявиться. Сразу же стали приниматься меры по дискредитации епископа в официальной печати, содержащие ясный призыв к властям — возбудить уголовное дело против Войно-Ясенецкого. 10 июня 1923 года епископ Лука был арестован. Вот как он сам вспоминал свой первый арест: «Я спокойно отслужил вторую воскресную всенощную. Вернувшись домой, я читал правило ко Причащению Святых Тайн. В 11 часов вечера — стук в наружную дверь, обыск и первый мой арест. Я простился с детьми и Софией Сергеевной и в первый раз вошел в «черный ворон“, как называли автомобиль ГПУ. Так положено было начало одиннадцати годам моих тюрем и ссылок».

В тюремной камере в Ташкенте святитель пишет завещание своей пастве, в котором предостерегает от молитвенного общения с раскольниками-обновленцами и их епископом, которого он называет диким вепрем: «Внешностью богослужения, творенного вепрем, не соблазняться и поругания богослужения, творимого вепрем, не считать богослужением.