Церковь Востока, территориально ограниченная пределами Персидской империи Сасанидов, не имела прямого отношения к византийским Соборам. Если какие–то Соборы признавались на не–византийском Востоке, то это происходило намного позже, чем они имели место: например, I Вселенский Собор (Никейский, 325) был признан Церковью Востока только в 410 году на упомянутом уже Поместном Соборе в Селевкии–Ктесифоне, то есть 85 лет спустя после его окончания 

Отвегнув Халкидон, сирийские богословы — как диофизиты («несториане»), так и монофизиты («севириане») — оказались в оппозиции к официальной Церкви Византии. Во 2–й половине V века участились случаи давления на богословские центры Церкви Востока со стороны византийских императоров. Так в 489 году по приказу императора Зенона была закрыта эдесская «школа персов». За несколько лет до этого ее руководитель Нарсай вместе с учениками переселился в Нисибин, что было важным событием для будущего развития Персидской Церкви. К концу V века Нисибийская школа становится одним из главных духовных и богословских центров сиро–персидской Церкви. В конце VI века Энана, возглавивший эту школу в 572 году, предпринял попытку заменить библейские толкования Феодора на свои собственные, в которых использовался аллегорический метод Оригена. Эта попытка не увенчалась успехом: Собор 585 года подтвердил незыблемый авторитет Феодора, запретив кому–либо «явно или скрыто порицать этого Учителя Церкви или отвергать его святые книги». Впоследствии два Собора, в 596 и 605 годах, осудили толкования Энаны и повторили анафемы против «отвергающих комментарии, толкования и учения верного учителя, блаженного Феодора–Толкователя, и пытающихся ввести новые и странные толкования, исполненные безумия и злохуления» 

Рубеж VI и VII веков ознаменован богословской деятельностью Бабая Великого, который много писал на христологические темы. Его христология является продолжением и своего рода синтезом христологий Феодора Мопсуестийского и Диодора Тарсийского