В течение более шестисот лет арабского владычества в Персии (с середины VII до середины XIII века) Церковь Востока постепенно расширяла свое влияние. К началу Второго тысячелетия Католикосу Востока, резиденция которого теперь находилась в Багдаде, подчинялось 15 митрополичьих округов, расположенных на территории бывшей Персидской империи. Каждый из митрополичьих округов был, в свою очередь, разделен на несколько епархий. Развивалась и миссия сирийских христиан в Аравии, Китае, Туркестане и Индии.
После завоевания Персии монголами в XIII веке христиане продолжали оставаться в меньшинстве, однако Церковь сохраняла свое влияние не только в Персии, но и за ее пределами, в частности, в Китае. Посетивший Китай в 1271 году знаменитый путешественник Марко Поло свидетельствовал о наличии там многих христиан. Когда в 1294 году католический миссионер Иоанн де Монте Карвино прибыл в Китай, он обнаружил там большую христианскую общину. В 1305 году он послал папе Николаю VI письмо, в котором жаловался на препятствия, чинимые его миссии сирийскими христианами: «Несториане, — люди, называющие себя христианами, но, к сожалению, уклонившиеся от христианской веры, — сделались в этих местах столь влиятельными, что они не позволяют христианам другого обряда иметь даже маленькую часовню». Однако к концу XIV века — в результате гонений со стороны императоров династии Минг, пришедшей к власти в 1369 году — христиане были изгнаны из Китая
В XIV веке общее количество митрополий Церкви Востока достигло 25, а число епископий — 146. «В таких размерах Сиро–халдейская Церковь в то время не находила себе равной», — отмечает исследователь
Бедственное положение Церкви Востока начиная с XVI века толкало ее Католикосов и отдельных иерархов на поиски сближения с другими христианскими Церквами, в частности, с Римско–Католической Церковью. С конца XVII века параллельно с двумя линиями Католикосов Церкви Востока существует третья линия Католикосов («линия В» по терминологии Болотова), находящихся в общении с Римом и носящих титул Патриархов Вавилонских