Вскоре в Европу пришло известие о смерти Ливингстона. Он умер 4 мая 1873 г., не достигнув одной из главных целей своих путешествий — найти истоки Нила. Тогда Стенли решает продолжить исследования великого путешественника. Финансировали экспедицию теперь уже две газеты — "Нью-Йорк геральд" и лондонская "Дейли телеграф". Обогащенный опытом первой экспедиции, Стенли в конце 1874 г. отправился в свое первое трансафриканское путешествие, начав его опять из Багамойо.
До озера Виктория караван шел уже знакомой дорогой. Стенли впервые исследовал, нанес на карту и описал это самое большое в Африке озеро-море, объехав вокруг него на лодках. На пути к озеру Танганьика исследователь открыл озеро Эдуарда и установил его связь с Нилом. Путь на запад лежал через непроходимые тропические леса; сюда не проникал еще ни один европеец. Стенли предстояло первому проникнуть в тайны великого тропического леса. Маршрут пролегал по берегу Луалабы. Перед путниками вставала сплошная стена деревьев, кустарников и вьющихся растений. Редкий луч солнца проникал сквозь эту буйную тропическую зелень. В насыщенном влагой воздухе одежда путников никогда не просыхала. Дорогу прокладывали топорами. Там, где на реке не было порогов, Стенли двигался вперед на лодках. Когда Луалаба круто повернула на запад, путешественник догадался, что это была река Конго, известная в то время только в своем устье. Пороги приходилось обходить берегом, прорубаясь сквозь чащу леса, и носильщики, выбиваясь из сил, тащили лодки на плечах. Наконец, измученные, умирающие от голода, путешественники добрались до устья Конго. Трансафриканское путешествие завершилось. Экспедиция пересекла Африку с востока на запад почти за 2 года и 9 месяцев. Из 369 ее участников берегов Атлантического океана достигли только 109 человек. Стенли разрешил еще одну географическую загадку: он установил связь реки Луалабы с Конго.
По поручению бельгийского короля Леопольда II, ловкого дельца и крупного капиталиста, Стенли с 1879 г. по 1884 г. основывал на огромной территории, охватившей почти весь бассейн Конго, колонию, получившую название "Свободное государство Конго".