Самого же Литке ожидало новое назначение в кругосветное плавание на шлюпе «Сенявин», направлявшемся вместе со шлюпом «Моллер» (командир капитан-лейтенант М. Н. Станюкович) для доставки грузов и охраны промыслов, как на Камчатке, так и во владениях Российско-Американской компании на Аляске. Однако в процессе подготовки экспедиции было достигнуто соглашение о свободной торговле на указанных территориях с заинтересованными державами. Соответственно, отказ от охранных мероприятий позволил обоим кораблям больше уделять времени научным изысканиям в неизвестных водах и на малоисследованных побережьях. Литке акватория Тихого океана и многие места Мирового океана уже были известны по кругосветному плаванию на «Камчатке» под начальством В. М. Головнина в 1817–1819 годах. Это сулило получение сравнительного материала о природе мест, посещенных ранее.
Маршруты «Сенявина» с момента выхода из Кронштадта и вплоть до обхода мыса Горн практически совпадали с маршрутом плавания «Камчатки». Таким образом, и океан и уже знакомые страны Литке мог оценить с высоты накопленного опыта и ответственности уже не юного гардемарина, а возмужавшего командира корабля. Инструкции, оставляя руководство совместного похода за М. Н. Станюковичем, не устанавливали между командирами кораблей строгого взаимодействия, давая простор проявлениям амбиций. В результате с самого начала нередко корабли плыли врозь независимо друг от друга, что повторялось неоднократно, как и выполнение порученного задания, отчего в исторической литературе нередко эти плавания описываются как самостоятельные.
Следует отметить, что обход мыса Горн (что для парусных судов во все времена было особым событием, поскольку проходило навстречу господствующим западным ветрам в полосе «неистовых пятидесятых» широт) занял у Литке на «Сенявине» всего 19 суток, тогда как во время его первого плавания на «Камчатке» у более опытного Головнина все 25. Хотя такой выигрыш времени можно объяснить разницей погодных условий, меняющихся год от года, но, несомненно, Литке на этот раз успешно использовал опыт своих предшественников.