Действие «Равнодушных» развертывается в узком мирке буржуазной семьи. Лео, богатый любовник Мариаграции, женщины уже увядшей, матери двоих взрослых детей, стремится соблазнить ее дочь Карлу. Девушка не любит Лео, но быстро уступает ему_; надеясь изменить этим свою жизнь: ей опротивела царящая в доме фальшь, однообразие, вечные сцены ревности. Брат Карлы Микеле, вялый и инертный юноша, понимает подлость Лео, разбившего их семью, разорившего их материально. Но сильнее ненависти и презрения — его равнодушие, безразличие к моральным нормам. Микеле заставляет себя ссориться с Лео, неоднократно пытается оскорбить его, а узнав, что Лео сошелся с сестрой, стреляет в него. Но все эти попытки неудачны, ибо они обессиливаются в самый момент действия душевным холодом Микеле, отсутствием подлинного искреннего порыва. Развязка ничего не меняет в положении молодых героев. Лео решает жениться на Карле, но жизнь ее будет такой же тусклой и фальшивой, как и жизнь матери, как жизнь всей их среды, сделавшей из брата и сестры «равнодушных».

Главную идейную нагрузку несет в романе образ Микеле. В нем открыто и подчеркнуто выражена основная этическая тревога автора. Этот юноша поражен болезнью тщеславия и равнодушия, но последний недостаток преобладает, и Микеле отчетливо сознает себя неполноценным человеком. Малодушие, самоирония, двойственность, нерешительность — все это производные его безразличия. Здесь важно отметить, что Микеле отнюдь не «разъеден рефлексией», как принято было когда-то характеризовать Гамлета; между великим шекспировским героем и Микеле нет никакого, даже самого отдаленного, родства. Все размышления Микеле, его самоанализ несут на себе клеймо холодного равнодушия. Он в полной мере видит ничтожность собственной жизни, но не способен на гнев и возмущение и тем более на борьбу; у него нет душевной энергии, нет естественной привязанности к родным. Его оставляет равнодушным и жалкое положение матери, и подлое обольщение, сестры. Удел Микеле — отчужденность, духовное одиночество.