Первоначальное название проезда – Лесная улица – известно с 1887 года. Улица начиналась от Большой Объездной улицы (улица Орбели) севернее дома № 19, проходила по южному берегу Серебряного пруда, пересекала Институтский проспект, Болотную улицу и шла до Старопарголов-ского проспекта (проспект Тореза). 15 мая 1965 года наименование было упразднено, но на участке от улицы Орбели до Болотной улицы проезд продолжал существовать, и 17 мая 2006 года, одновременно с площадью Академика Лихачева, ему было присвоено название в честь Д. С. Лихачева, который жил рядом с этой аллеей, в доме № 34 по 2-му Муринскому проспекту.

Исторически эта улица состояла из двух частей. Первая, от Аптекарского проспекта до поворота у современного дома № 9, на плане 1828 года объединялась с частью современной Аптекарской набережной под общим названием Аптекарский проспект (нынешний Аптекарский проспект именовался на этом плане Песочным), а с 1836 года за ней закрепилось имя набережная Большой Невки. В то время между ней и берегом никакой застройки не было, как не было и параллельного ей участка Аптекарской набережной.

Второй участок, от поворота до Каменноостровского проспекта, в том же 1836 году получил название Лопухинский переулок. Между ним и Большой Невкой располагалась усадьба князей Лопухиных; сад, примыкающий к проспекту, и сейчас именуется Лопухинским (в советское время – сад Дзержинского).

16 апреля 1887 года оба участка были объединены в Лопухинскую улицу, названную 15 сентября 1934-го в честь Ивана Петровича Павлова (1849—1936). Это был подарок от властей великому ученому-физиологу, лауреату Нобелевской премии к его 85-летию.