Персы, подчинившие своей власти побережье Малой Азии и многие острова, захватывают и континентальные территории Греции. В 490, 480 и 479 гг. они терпят поражение от Афин и их союзников в морских и сухопутных сражениях. Родос вынужден вступить в борьбу на персидской стороне, но после победы Греции присоединяется к Афинско-Делосскому Морскому Союзу.

Афины занимают ведущее положение в Греции. Но Пелопонесская война со Спартой ослабила город. В ходе этой войны Афины захватывают Камирос, но изгоняются объединенным родосским флотом. В 408 г. до н. э. три города, объединившись, образуют город Родос.

После битвы при Херонее македонский царь Филипп II подчиняет своей власти континентальную Грецию. В 336 г. Родос объединяется с Грецией, а в 323 г. македонцы вновь изгоняются о острова. В 305 г. Родос противостоит осаде острова войсками Деметрия Полиоркета. Родосцы сооружают Колосс Родосский.

В 146 г. Грецию завоевывают римляне. Родос лишь в 31 г. до н. э. попадает в зависимость от Рима. В 44 г. н. э. Родос становится римской провинцией. При разделе Империи Родос отходит к Восточному Риму.

В большой Византийской Империи Родос играет довольно незначительную роль. В VII веке на остров нападают арабы. В 1204 г. вследствие разграбления имперской столицы Византии, учиненного крестоносцами и Венецией, Византийская Империя заметно ослабевает. Крестоносцы покоряют многие из Эгейских островов, в 1306-1309 гг. Родос подчиняют своему влиянию рыцари Ордена Святого Иоанна.