Затем Митридат объявил войну Риму. Всего было три Митридатовых войны. Они шли с переменным успехом. Во всех трёх войнах большую часть его войск составляли не регулярные части, созданные по греческому или римскому образцу, а полчища восточных кочевников да разношёрстные толпы случайных людей, охотников за богатой добычей. Противниками Митридата были выдающиеся римские полководцы Сулла, Лукулл и Помпей.

Опьянённый успехами, он переоценил свои силы и решил в третий раз идти на Рим. Но тут он совершил ошибку, свойственную многим властителям: он не поверил своей разведке, которая предупреждала, что силы Рима велики и далеко не исчерпаны. Его вторая ошибка заключалась в том, что на захваченных территориях он дал свободу римским рабам, рассчитывая, что они вольются в его армию. Он даже собирался поддержать восстание Спартака, намереваясь впоследствии, когда станет владыкой Рима, подавить его железной рукой. И это в то время, когда разведчики предупреждали царя, что освобождённые рабы частью вернутся к себе на родину, а частью сплотятся в разбойничьи шайки, действующие и против римлян, и против самого Митридата.

Так и случилось. Митридат начал терпеть одно поражение за другим. Его сторонники отвернулись от него. Последний оставшийся в живых сын Фарнак поднял восстание против отца. Покинутый всеми, Евпатор принял яд. Однако яд не подействовал, так как будучи человеком крайне подозрительным, боящимся заговоров и покушений, Митридат приучил свой организм к различным ядам. Тогда он приказал своему слуге отрубить ему голову. Но перед этим, чтобы врагам не достался его гарем, по его приказу были убиты все наложницы и сёстры, а сам он дал яд двум дочерям.

Так закончилось царствование царя-шпиона Митридата VI.