Любовь к числам и неспособность к живописи заставили его покинуть родной город. Когда Луке исполнилось девятнадцать, он переехал в Венецию, где стал помощником купца Антонио де Ромпиази. В свободное от работы время Пачоли обучал сыновей де Ромпиази счетоводству. Он учится и сам. Не совсем ясно чему научились ученики, но учитель научился многому: от математики до бухгалтерии. В 1470 году Лука Пачоли написал своих учеников первую книгу – учебник по коммерческой математике. В 1470 году Лука Пачоли переезжает в Рим. А еще через 2 года в 1472 году, приняв францисканский обет бедности, Пачоли под именем Лука ди Борго-Сан-Сеполькро вернулся в родной город и начал работу над книгой «Сумма арифметики, геометрии, учения о пропорциях и отношениях».

Монашество открыло доступ к нужным людям, вводило в определенную культурную среду, давало необходимый досуг для научной работы. И в 1477 году Л. Пачоли становится профессором в университете Перуджи. Начинается эпоха чисто педагогической и научной деятельности, переезд из университета в университет. Судя по некоторым замечаниям о подходе к образованию, он был хорошим педагогом.

Надо сказать, что в те далекие времена люди, получившие образование зарабатывали не много, и поэтому молодежь в массовом порядке бросала школы, университеты и устремлялась к практической деятельности, что с точки зрения Луки Пачоли было ложным шагом. Он искренне полагал, что учить труднее, чем учиться, потому что учитель все время должен делать выбор из множества дидактических приемов, а ученик получает один, уже выбранный для него прием. Что же касается науки, то тут сложность заключалась в том, что казалось все, что можно достичь, достигнуто, все, что мыслимо изобрести, изобретено. Неустанно работая, Л. Пачоли в 1493 году завершает свой главный труд «Сумма арифметики, геометрии. Учения о пропорциях и отношениях». 10 ноября 1494 года при поддержке венецианского претора Марко ди Сануто книга была отпечатана в типографии Паганино ди Паганини и сразу же принесла Пачоли известность.