Ее первым мужем стал актер Шон Пенн, с которым они познакомились во время совместной работы на сцене театра в спектакле Дэвида Рейба «Goose and Tom-Tom».

Их свадьба состоялась в день рождения Мадонны 16 августа 1985 в Малибу, Калифорния. Спустя четыре года брак закончился разводом.

14 октября 1996 года певица родила дочь, названную Лаурдес Мария Чиконе Леон, которую мама-Мадонна называет Лола. Отцом девочки стал неофициальный муж певицы, ее личный тренер и начинающий актер Карлос Леон. Впоследствии брак так и не был зарегистрирован.

22 декабря 2000 года Мадонна вышла замуж за режиссера Гая Ритчи, вскоре у супругов родился сын Рокко. В 2006 году певица усыновила годовалого африканского мальчика из Малави.

В настоящее время Мадонна вместе с мужем и детьми проживает в Лондоне.