Такую же деятельность продолжает он и в Лионе, куда переезжает из Монпелье, – но тут он вступает и на тот путь, на котором ему суждено было приобрести бессмертную славу: в 1532 или 1533 г. появляются в первой редакции две первые книги его знаменитого романа, без подписи автора (из боязни преследований), под псевдонимом «Алкофрибас Назье» (анаграмма его имени и фамилии), и под заглавием «Grandes et inestimables chroniques du grand et enorme geant Gargantua». Образцом для него послужила народная книга под тем же заглавием, рисовавшая в карикатурном виде отживший мир рыцарских подвигов, романтических гигантов и волшебников. Последующие книги как этого романа, так и его продолжения, «Пантагрюэль», появлялись затем последовательно в течение нескольких лет, в разных переработках; последняя, пятая, появилась в полном виде лишь через двенадцать лет по смерти Р. Замеченные в ней недостатки вызвали сомнение в принадлежности ее Р. и разные на этот счет предположения, из которых самое основательное – то, что план и общая программа принадлежат Р. и даже все главные подробности были намечены им, а многие и вполне им написаны. Важным событием в жизни Р. была, почти одновременно с выпуском первых книг «Гаргантюа», поездка его в Рим в качестве секретаря дю-Беллэ. Она обогатила его наблюдениями, давшими ему богатую пищу, как сатирику, бичевание которого обрушивалось преимущественно на испорченное католическое духовенство. Во время второй поездки в Рим, при папе Павле III, P., путем ухаживаний за кардиналами и другими влиятельными лицами, добился от папы прощения своих многих провинностей (в том числе и бегства из монастыря) и несколько улучшил свое материальное положение. Тем не менее, преследования духовенства и парламента, выражавшиеся даже в сожжении его книг, заставляли его, несмотря на покровительство короля Франциска I, переезжать с места на место, терпеть всяческие лишения и постоянно дрожать за свою личную безопасность, особенно в виду тех насилий и казней, которые беспрерывно совершались над его лучшими друзьями и единомышленниками.