Новая церковь Альберти была центрической постройкой. Крестообразная в плане, она должна была перекрываться большим куполом. Три короткие выступающие трибуны заканчивались полукруглыми апсидами. А со стороны четвертой к церкви примыкал широкий двухэтажный нартекс-вестибюль, образуя фасад, обращенный на улицу. Там, где нартекс своей задней стеной соединялся с более узкой входной трибуной, по обе стороны от нее, заполняя свободное пространство, должны были возвышаться две башни-колокольни. Здание высоко поднято над уровнем земли. Оно возведено на цокольном этаже, который представлял собой обширную крипту под всем храмом с отдельным входом в нее.

Фасад Сан-Себастьяно был задуман Альберти как точное подобие главного портика древнеримского храма-периптера. К пяти входам в вестибюль вела высокая лестница, ступени которой простирались на всю ширину фасада, полностью скрывая проходы в крипту. Его идея украшения стены пилястрами большого ордера примиряет доктрину классической архитектуры, за которую он так ратовал в своем трактате, с практическими потребностями зодчества его времени.

Такого конструктивного и декоративного решения внутреннего пространства церкви еще не знала архитектура итальянского Возрождения. В этом отношении истинным наследником и продолжателем Альберти стал Браманте. Более того, постройка Альберти явилась образцом для всего последующего церковного зодчества позднего Возрождения и барокко. По ее типу были построены венецианские церкви Палладио, «Иль Джезу» Виньолы и множество других церквей римского барокко. Но особенно важным для архитектуры Высокого Возрождения и барокко оказалось нововведение Альберти – применение большого ордера в декорации фасада и интерьера.

В 1464 году Альберти оставил службу в курии, но продолжал жить в Риме. К числу последних его работ относится трактат 1465 года, посвященный принципам составления кодов, и сочинение 1470 года на моральные темы. Умер Леон Баттиста Альберти 25 апреля 1472 года в Риме.