Работа над романом (поначалу имевшим название "Записки мистификатора") длилась с июня по ноябрь 1932 г. Толчком к написанию этого произведения, представляющего собой исповедь нераскаявшегося убийцы, послужило забавное событие из жизни писателя В июле 1926 г. он принял участие в шутливом театрализованном суде над "Крейцеровой сонатой" Л. И. Толстого сыграл роль Позднышева, горячо оправдывавшего свое преступление. Помимо этого житейского эпизода и множества литературных источников (прежде всего произведений Ф. М. Достоевского, образующих своего рода «предтекст» "Отчаяния") на формирование замысла романа повлияли, как это ни странно звучит в рассказе о Набокове, факты уголовной хроники: воплощая в жизнь зловещий замысел «гениального беззакония», главный герой, мономан Герман Карлович, эпигонски повторял фабулу двух чудовищных по своей циничной жестокости преступлений (убийства мнимых двойников с целью получения страховки), которые одно за другим прогремели в Германии весной 1931 г. О них взахлеб писали немецкие газеты, в том числе и русскоязычные, например, в «Руле», где активно сотрудничал Набоков, 19 марта 1931 г. появилась статья с кричащим заголовком "Убийство в автомобиле", рассказывающая о преступлении некоего Курта Тецнера (о нем вскользь упоминается в десятой главе романа).

Использовав криминальную фабулу и традиционный мотив двойничества, Набоков затронул в своем романе фундаментальные темы русской классической литературы: преступление и наказание, гений и злодейство, гений и ущербность, удушающая власть эгоизма, приводящая человека сначала к отрицанию экзистенциальной ценности «других», а затем — к неизбежной потере собственного «я» и полному распаду личности.