С 1882-го по 1883 год занимался юридической практикой в Атланте. Затем начал академическую карьеру. В ноябре 1910 года был избран губернатором штата Нью-Джерси, а 4 марта 1913 года — 28-м Президентом США. Находился на этом посту до 4 марта 1921 года (два срока). В 1913 году в обмен на финансирование предвыборной компании Вильсон подписал законопроект о создании Федерального резерва — частной кредитной системы, инициированной интересами группы крупнейших американских банкиров и контролирующей большую часть современной финансовой системы. За время первого президентского срока США неоднократно вмешивались в дела стран Латинской Америки, особенно Мексики, Гаити, Кубы, Панамы. США ввели войска в Никарагуа и использовали их для поддержки одного из кандидатов в президенты Никарагуа, затем вынудили их заключить соглашение Брайана — Чаморро. Американские войска в Гаити вынудили местный парламент выбрать кандидата, поддержанного Вильсоном, и занимали Гаити с 1915-го по 1934 год.

Второй срок президентства Вильсона был отмечен вступлением США в Первую мировую войну (март 1917 г.), и активными дипломатическими усилиями президента по мирному урегулированию, выраженными в «14 пунктах». Лауреат Нобелевской премии мира 1919 года, присужденной ему за миротворческие усилия. Вильсон стал первым президентом США, посетившим с официальным визитом Европу, участвуя в работе Парижской мирной конференции. Предложения Вильсона были положены в основу Версальского договора. Вильсон был одним из инициаторов создания Лиги Наций, однако сенат США отказал во вступлении в эту организацию. В конце мировой войны Вильсон вместе с Лансингом и Колби заложил основы для холодной войны и политики сдерживания.