Как рассказывает Н.Е. Элиасберг: «В этот период он много разъезжает, работает в разных городах. Слава его растет. Он – непременный член ответственных комиссий: в 1491 году Перуджино – в жюри конкурсной комиссии по рассмотрению проектов украшения фасада флорентийского собора, а позднее – в комиссии, которой предложат указать место для установки мраморного "Давида" Микеланджело (это, как известно, приведет к тяжелой ссоре между Перуджино и Микеланджело). Насколько высоко чтили Перуджино, свидетельствует и такой факт. На протяжении сорока четырех лет оставались незаконченными после смерти Фра Беато Анжелико его фрески в Орвьето, и власти города не могли найти художника, которого они считали бы достойным закончить их. Выбор пал наконец на Перуджино. Запросил он баснословно высокую цену и получил аванс, но работу не начал. Это произошло в 1490 году. На протяжении нескольких лет власти Орвьето пытались добиться выполнения договора, но все было безрезультатно – Перуджино к работе так и не приступил. По-видимому, если верить свидетельствам Вазари, Перуджино всячески старался разбогатеть, не пренебрегая при этом никакими средствами».

Лучшие произведения Перуджино относятся к 1493–1500 годам. Перуджино создает новый стиль религиозной живописи, успех которого был довольно продолжительным.

Ясные симметричные пространственные построения, раскрывающиеся в глубину, и исполненные гармоничного покоя персонажи очень нравились зрителям. В этот период у Перуджино две мастерские – в Перудже и во Флоренции, которые завалены заказами. Многое делается учениками лишь под руководством учителя, но без его непосредственного участия, а отсюда – недостаточно высокий художественный уровень ряда произведений и многочисленные повторения.