Создание этой росписи было для художника мучительным и сложным. Микеланджело приходится самому строить леса, работать лежа на спине. Кондиви рассказывает, что, расписывая Сикстинскую капеллу, «Микеланджело так приучил свои глаза смотреть кверху на свод, что потом, когда работа была закончена и он начал держать голову прямо, почти ничего не видел; когда ему приходилось читать письма и бумаги, он должен был их держать высоко над головой. Понемногу он опять стал привыкать читать глядя перед собой вниз».
Сам Микеланджело так передает свое состояние на лесах:
Грудь как у гарпий; череп мне на злобу
Полез к горбу; и дыбом борода;
А с кисти на лицо течет бурда,
Рядя меня в парчу, подобно гробу…
Избрание папой в 1513 году Льва X из семейства Медичи способствовало возобновлению связи художника с родным городом. В 1516 году новый папа поручает ему разработать проект фасада церкви Сан-Лоренцо, построенной Брунеллески. Это стало первым архитектурным заказом. Микеланджело проводит длительное время в каменоломнях, подбирая мрамор для предстоящих работ. Он начинает работы над капеллой, но в 1520 году папа Лев X аннулирует договор на сооружение фасада Сан-Лоренцо. Четырехлетние труды художника уничтожены росчерком пера.
В 1524 году Микеланджело приступает к строительству библиотеки Лауренцианы. Падение Флорентийской республики ознаменовало собой самый тревожный период в жизни Микеланджело. Несмотря на свои твердые республиканские убеждения, Микеланджело не выдержал тревоги перед наступающими событиями: он бежал в Феррару и Венецию (1529 год), хотел укрыться во Франции. Флоренция объявила его бунтовщиком и дезертиром, но затем простила и пригласила вернуться. Скрываясь и переживая огромные мучения, он стал свидетелем падения родного города и лишь позднее робко обратился к папе, который в 1534 году поручил ему закончить роспись Сикстинской капеллы.
Художник навсегда покидает Флоренцию, ставшую столицей герцогства Тосканского, и переселяется в Рим. Спустя год папа Павел III назначает его «живописцем, скульптором и архитектором Ватикана», а в 1536 году Микеланджело приступает к росписи алтарной стены Сикстинской капеллы. Он создает свое самое знаменитое произведение – картину «Страшный суд». Над этой фреской он работал шесть лет, в полном одиночестве.