Строил он ладьи и суда, перевозившие разные товары, хлеб и соль. С 1614 года он получает звание гостя. С 1632 года Никитников вкладывает капиталы в солеваренную промышленность. В конце 30-х годов в Соликамском уезде Никитникову принадлежали 30 варниц, на которых, кроме зависимых людей, работало свыше 600 наемных работников. Никитников держит целый ряд для продажи соли в разных городах, располагавшихся по течению Волги и Оки и связанных с ними рек: в Вологде, Ярославле, Казани, Нижнем Новгороде, Коломне, в Москве и Астрахани.

Долгое время центром торговой деятельности Никитникова был его родной город Ярославль с обширным двором, принадлежавшим предкам Григория Леонтьевича. По старым описаниям, усадьба купца Никитникова превращается в настоящий торговый центр Ярославля, становится узловым торговым пунктом, в котором скрещивались волжские и восточные товары, приходившие из Астрахани, с западными товарами, привозившимися из Архангельска и Вологды. В усадьбе Никитникова была построена им в 1613 году деревянная церковь Рождества Богородицы. Недалеко от усадьбы стоял знаменитый Спасский монастырь, рядом с которым находился рынок. Ближе к реке Которосли стояли соляные и рыбные амбары Никитниковых. В 1622 году Никитников по приказу царя переезжает в Москву, куда перемещается и торговый центр его деятельности. В Китай-городе Никитников строит богатые палаты и красивейшую церковь Троицы в Никитниках (она сохранилась до сих пор). На Красной площади Никитников обзаводится собственными лавками в Суконном, Сурожском, Шапочном и Серебряном рядах. Никитников возводит большие склады для ведения оптовой торговли. Его дом становится местом встречи богатых купцов и заключения сделок. В синодик церкви Троицы вписаны имена крупных московских гостей XVII века, которые находились в личных и родственных взаимоотношениях с Никитниковым.

Купец Никитников прославился не только предпринимательством, но и своей общественно-патриотической деятельностью.