Москва подчинила Нижегородское великое княжество в 1392 г. Но прошло немало времени, прежде чем суздальско-нижегородские князья окончательно признали свою зависимость от московского князя. Среди тех, кто первым добровольно перешел на московскую службу, был князь Семен Горбатый-Суздальский. Василий II Темный пожаловал ему «в вотчину и в удел» Городец и крупные суздальские села, принадлежавшие его отцу. Горбатый выдал князю ханские ярлыки и отказался от самостоятельных сношений с Золотой Ордой. При Иване III последним князем независимого Новгорода Великого был князь Василий Васильевич Гребенка-Шуйский. Вече пригласило его для обороны от натиска Москвы. Воевода не спас новгородцев, а после того как они изъявили покорность Ивану III, сам отъехал на службу к нему.

Со временем суздальские князья утратили удельно-княжеские права, но сохранили обширные родовые вотчины. Могущество Шуйских определялось не только тем, что они поддерживали прочные связи с местным боярством, но и их родством с правящей династией. Ближайшими соседями Суздальского княжества были Ростовское, Ярославское и Стародубское княжества. В столицах всех этих княжеств сидели потомки владимирского князя Всеволода Большое Гнездо, от которого вели род также и члены династии Калиты. Шуйские никогда не забывали того, что их родоначальник — князь Андрей Ярославич долгое время княжил во Владимире, тогда как его старший брат Александр Невский занимал княжеский стол в Новгороде Великом. Родословия Шуйских XVI в. начинались с указания на то, что князь Андрей, брат меньшой Александра Невского, «был на великом княжении Володимерском».

В XVI в. бояре Шуйские-Суздальские заняли весьма высокое положение в московской Боярской думе. Смертельно занемогший Василий III для утверждения завещания пригласил в качестве душеприказчиков своего младшего брата — удельного князя Андрея Старицкого, трех влиятельных бояр — князя Василия Шуйского, Михаила Юрьева-Захарьина и Михаила Воронцова и некоторых других советников. В ходе дальнейших совещаний Василий Шуйский добился того, что в опекунский совет при малолетнем Иване IV вошел его родной брат, боярин Иван Шуйский.