Дед будущего царя Василия Шуйского, князь Андрей, обладал беспокойным и неугомонным характером. Он был честолюбив и ради власти не боялся идти на самые рискованные поступки.

В браке с Соломонидой Сабуровой великий князь Василий III не имел детей. 20 лет его брат Юрий ждал кончины государя, чтобы наследовать престол. Второй брак монарха создал новую ситуацию. Но удельный князь не желал отказываться от своих планов. Исход заговора зависел от знати, и Юрий попытался заручиться поддержкой бояр. Он добился большого успеха, перезвав к себе на службу князей Андрея и Ивана Михайловичей Шуйских.

Василий III забил тревогу. Он не решился арестовать брата, но потребовал выдачи мятежных Шуйских. Они были закованы и разосланы в тюрьмы по городам. Строгость наказания объяснялась тем, что речь шла о заговоре и подготовке государственного перепорота. В темнице князь Андрей пробыл пять лет. Так неудачно складывалась карьера деда царя Василия Шуйского.

Тотчас после смерти Василия III правительница Елена Глинская выслушала «печалование» думы и митрополита и велела освободить от уз Андрея Шуйского и его брата. Если верить официальной летописи, освобожденный Андрей повел себя как сущий изменник: не медля ни дня, «злодей, мало побыв тако, пакы помысли к князю Юрью отъехати, и не токмо отъехати, но и на великое княжение его подняти, а у князя сего (Юрия) на мысли не бывало, понеже бо крест целовал великому князю: как было ему изменити?»