В семнадцатилетнем возрасте Маргариту выдали замуж за графа Карла Алансонского - без любви, даже без склонности, а по чисто деловым соображениям. Таким образом просто решалась затянувшаяся земельная тяжба между графом и французским двором. Живая, остроумная, прекрасно образованная юная женщина оказалась в заточении в холодном и мрачном замке мужа, причем супруг гораздо больше времени проводил в военных походах, нежели в родном доме. Похоже, что и супружеских отношений, как таковых, не было, что, впрочем, пока не слишком тяготило Маргариту. Гораздо больше её угнетало одиночество - не столько физическое, сколько духовное.

Жизнь Маргариты резко изменилась после того, как на престол взошел её младший брат Франциск. На некоторое время она стала первым человеком при дворе и со всем пылом бросилась участвовать в политической и культурной жизни Франции. Мужчины её не волновали, зато живо увлекали идеи гуманизма, первые успехи книгопечатания, философские произведения Эразма Роттердамского и романы Франсуа Рабле.

В 1524 году, после пятнадцати лет безрадостного супружества, Маргарита овдовела: граф Алансонский погиб в битве при Павии, во время которой попал в плен к испанцам и сам французский король, брат Маргариты. Ей пришлось стать дипломатом и отправиться к испанскому королю Карлу Пятому добиваться освобождения брата. Через год напряженных переговоров король Франциск обрел свободу. А его сестра - нового мужа, с которым обрела, наконец, семейное счастье. Вторым супругом Маргариты Валуа стал Генрих де Альбре, король Наварры. От этого брака родилась дочь Жанна - будущая королева Наваррская и мать французского короля Генриха Четвертого, мужа упоминавшейся выше королевы Марго. и сын Жан, не проживший и полугода.