Однако наверняка мы знаем лишь то, что кровь отца позвала его в Новый Свет и в 1509 году, когда Франсиско было уже под сорок, он принял участие в экспедиции, возглавляемой Алонсо де Охеда. Писарро был оставлен во главе поселения в Ураба на материке и спасся оттуда после того, как намеренно допустил большие потери среди колонистов, с тем чтобы немногие оставшиеся смогли безопасно отплыть на двух имевшихся в их распоряжении небольших суденышках.

Он помогал Бальбоа в организации колонии на Дарьенском перешейке, участвовал в нескольких экспедициях Педрариаса после его назначения губернатором и в 1515 году пересек перешеек с целью торговли с жителями побережья Тихого океана. Он сопровождал Педрариаса, когда тот перенес резиденцию своего правительства в Панаму, однако к пятидесяти годам ему, несмотря на все усилия, нечем было похвастаться, кроме участка бедной земли возле столицы, некоторого количества рабов-индейцев и положения одного из старших капитанов губернатора. И это в то время, когда значительно более молодой Кортес шел на мексиканскую столицу. И все же, несмотря на возраст и отсутствие средств, Писарро в тот момент стоял на пороге трех великих путешествий, новых открытий и необычайных, почти невероятных приключений, которые должны были сделать его властителем Перу и всей империи инков.

В то время как о детстве и юности Писарро можно только строить предположения, в отношении Кортеса все по-другому. Вся его жизнь полностью описана секретарем, Франсиско Лопесом де Гомара, и другими. Как и многие другие великие люди, Кортес был болезненным ребенком, «таким хрупким, что много раз находился на грани смерти». Религиозные воззрения того времени неизбежно приписывают его выздоровление вмешательству свыше, в данном случае вмешательству святого Петра, случайно выбранного, если верить Гомаре, нянькой Кортеса. В возрасте четырнадцати лет он был отправлен учиться в университет Саламанки.