В 601/600 гг. он вновь столкнулся с египтянами и в начале кампании потерпел несколько серьезных поражений, явившихся результатом отступничества ряда покоренных государств, в том числе и Иудеи. В результате Навуходоносор был втянут в затяжную войну в Палестине. В 600/599 гг. ему пришлось вернуться в Вавилон, где молодой царь организовал ремонт вышедших из строя боевых колесниц... Новый стратегический план, разрабатываемый с декабря 599 по март 598 гг. был нацелен на завоевание арабских племен в северо-западной Аравии, его стержнем являлась идея обязательной оккупации Иудеи. Годом позже Навуходоносор вступил в пределы Иудейского царства и 16 марта 597 г. принял капитуляцию Иерусалима. Царь Иехония был выслан в Вавилон. После короткой кампании в Сирии в 597/596 гг. Навуходоносор был вынужден (возможно) вернуться в столицу и отразить вторжение эламитских войск (современный юго-западный Иран).

Ситуация обострилась, когда в 595/594 гг. в Вавилоне вспыхнуло восстание, в котором приняли участие отдельные армейские части. Навуходоносор сумел быстро овладеть положением и вскоре провел две успешные военные кампании в Сирии (594 г.). О дальнейших походах Навуходоносора известно не из сохранившихся хроник, а из других источников, частично из Библии, где приводится описание повторной осады Иерусалима и 13-летней осады Тира. Остались также неясные сведения о походе в Египет (Иосиф Флавий)*. В августе 586 г. Иерусалим был взят, все образованные жители выселены (еще одна депортация была проведена в 582 г.)...

Находясь под впечатлением ассирийских имперских традиций, Навуходоносор сознательно проводил политику экспансии. При этом было объявлено, что Мардук отдал ему под начало всю землю, чтобы "от горизонта до горизонта ему не было соперников"...

Обладавший крупным военным талантом Навуходоносор к тому же проявил себя выдающимся дипломатом. Он был приглашен в качестве третейского судьи в споре между мидянами и лидийцами.