Большую часть населения в Фессалонике составляли евреи, поэтому здесь была синагога, где Павел и проповедовал три субботы подряд. Лука так описывает его метод (Деян. 17:2—3): сначала он утверждал на основе писаний Ветхого Завета, что ожидаемый Христос (т. е. Мессия) должен был пострадать, а затем восстать из мертвых; далее, он провозглашал им Иисуса из Назарета, смело рассказывая историю Его жизни, смерти и Воскресения; и, наконец, он соединял первый пункт со вторым и объявлял, что «Сей Христос есть Иисус». Другими словами, он открывал, что пророчества Ветхого Завета исполнились в Иисусе, так что исторический Иисус и Христос из Писаний являются одним и тем же лицом. Некоторые из иудеев находили это убедительным и присоединялись к миссионерам. Вместе с ними уверовало «великое множество из Еллинов, чтущих Бога», язычников, принявших иудейскую веру, и «из знатных женщин не мало» (Деян. 17:4). Это может означать (это следует из упоминания об идолопоклонстве в 1 Фес. 1:9), что за иудейской миссией последовала языческая миссия и что Павел оставался в Фессалонике в течение нескольких месяцев, а не всего лишь три недели.

Вскоре возникла оппозиция. Возревновав о влиянии Павла, иудеи наняли банду возмутителей спокойствия и подняли мятеж. Не обнаружив Павла или Силу в доме Иасона, где они остановились, мятежники поволокли Иасона и некоторых других верующих к городским властям (кого Лука с полным правом называет «политархами») и выдвинули против них серьезное обвинение: «…эти всесветные возмутители пришли и сюда, а Иасон принял их; и все они поступают против повелений кесаря, почитая другого царем, Иисуса» (Деян. 17:6–7). Это ложное обвинение взбудоражило весь город. Иасон и его друзья были отпущены под залог, и в ту же ночь под покровом темноты Павел и Сила были вынуждены покинуть город (Деян. 17:5–10).