В 1925 стал личным секретарем Гитлера, в декабре 1932 председателем центральной партийной комиссии и депутатом рейхстага, а 21 апреля 1933 - заместителем Гитлера по партии. 29 июня 1933 Гесс стал рейхсминистром без портфеля. После реорганизации Гитлером военного и политического руководства 4 февраля 1938 Гесс вошел в состав т. н. Тайного кабинета. 30 августа 1939 он стал членом исполнительного совета по обороне. Одновременно он был назначен преемником Гитлера после Геринга. Специальным указом на него был возложен контроль над всей деятельностью нацистского правительства и других государственных органов. Ни одно распоряжение правительства, ни один закон рейха не имел силы, пока их не подписывал Гитлер или Гесс. Гессу было доверено принимать решения от имени фюрера, он был объявлен "полновластным представителем фюрера", а его канцелярия - "канцелярией самого фюрера".

Преданность Гесса фюреру, который поднял его из самых низов до высочайших постов в рейхе, была абсолютной. Погруженный в себя, лишенный высокого интеллекта и демагогического таланта Гесс знал лишь безусловную веру в своего фюрера. "Гитлер, - говорил он, - это просто олицетворение чистого разума". В 1934 Гесс сказал: "Мы с гордостью видим, что лишь один человек остается вне всякой критики. Каждый из нас чувствует и понимает, что Гитлер - всегда прав и что он всегда будет прав". На одном из нюрнбергских партийных съездов Гесс, как обычно предваряя выступление Гитлера, заявил: "Мне было даровано многие годы жить и работать рядом с величайшим сыном нации, которого наш народ должен пронести через тысячу лет своей истории".

10 мая 1941 Гесс совершил поразивший многих перелет в Шотландию. От имени Гитлера он предложил Великобритании заключить мир и принять участие в походе против СССР. В Великобритании Гесс был интернирован как военнопленный. В 1946 он предстал перед Международным военным трибуналом в Нюрнберге.