Памятная экспедиция капитанов Льюиса и Кларка была совершена в 1804-1805 и 1806 годах. В 1803 году, в связи с истечением срока договора с индейскими племенами о факториях, мистер Джефферсон, в секретном послании конгрессу от 18 января, рекомендовал некоторые изменения в договоре (распространявшие его на индейские территории на Миссури). Для подготовки путей было предложено послать экспедицию, которая прошла бы Миссури до ее истоков, перевалила через Скалистые горы, а там искала наиболее удобный водный путь к Тихому океану. Этот план был полностью осуществлен; капитан Льюис исследовал (но не "открыл", как сообщает мистер Ирвинг) верховье реки Колумбия и прошел по ней до ее устья. Верховье Колумбии посетил и Маккензи еще в 1793 г.
Одновременно с экспедицией Льюиса и Кларка вверх по Миссури, майор Зебулон М. Пайк {12*} прошел вверх по Миссисипи, проследив течение этой реки вплоть до ее истоков в озере Итаска. Вернувшись оттуда, он, по распоряжению правительства, отправился на запад от Миссисипи и за годы 1805-1806 и 1807 побывал в верховье реки Арканзас (за Скалистыми горами, на 40ь северной широты), пройдя по рекам Оседж и Канзас до истоков Платы.
В 1810 году мистер Дэвид Томпсон {13*}, пайщик Северо-Западной Пушной компании, отправился из Монреаля с многочисленной группой, чтобы пересечь материк и выйти к Тихому океану. Первая половина его пути совпадала с маршрутом Маккензи в 1793 г. Целью его было предвосхитить намерение мистера Джона Джейкоба Астора {14*}, а именно основать факторию в устье реки Колумбия. Большая часть его людей покинула его на восточных склонах гор; однако ему удалось перевалить через них и с оставшимися восемью спутниками достичь северного рукава Колумбии, по которому он спустился, проделав по нему значительно больший путь, чем какой-либо белый человек до него.