После нескольких стычек в 1480 году стороны заключили перемирие, но через три месяца папа снова начал военные действия против Флоренции, и вся страна превратилась в бурлящий котел. Венеция сочла, что настал удобный момент для захвата новых владений на континенте, и, придравшись к ничтожному предлогу, объявила войну герцогу Феррарскому. К ней присоединились Генуя и мелкие княжества центральной Италии. Феррара оказалась зажатой врагами с востока и с запада, но Флоренция, Мантуя, Болонья и Неаполь, образовав мощную коалицию, двинулись к ней на помощь. Наемные отряды Венеции блокировали Феррару, надеясь, что голод быстро вынудит защитников города сдаться; на севере шли бои между войсками Генуи и Милана, а в центральной части страны папские гвардейцы отражали атаки неаполитанцев, пытавшихся пробиться на помощь осажденной Ферраре.

Сикст IV не ожидал такого развития событий. Стратегическая обстановка требовала немедленных действий, но вражда с Флоренцией уже отошла на второй план — главным противником отныне стала Венеция, усиления которой боялись решительно все. И если на западе взаимные притязания Генуи и Милана как-то уравновешивали друг друга, то появление в восточной части нового анклава вокруг богатой и алчной купеческой республики не сулило покоя в будущем ни одному из итальянских государств, в том числе и Ватикану. Осознав это, Сикст заключил союз с Неаполитанским королевством и разрешил его войскам проход через Папскую область. Теперь продовольствие беспрепятственно доставлялось в Феррару с юга, и осада потеряла всякий смысл. Более разумный политик, вероятно, ограничился бы этим и подождал дальнейшего развития событий, но Сикст IV, увлекаемый своим темпераментом, проклял Венецию и призвал к походу против нее все итальянские государства. Котел забурлил снова, и беспорядочные военные действия, не приносившие уже никому никакой выгоды, продолжались до середины 1484 года — лишь к этому сроку, устав воевать, города заключили мир, и вражеские армии отошли от Феррары.