Пока Кортес завоевывал Мексику, испанцы начали исследовать Тихоокеанское побережье Южной Америки. В 1522 году Паскуаль де Андагойя проплыл около 200 миль вдоль побережья Колумбии и поднялся по реке Сан-Хуан. Он искал племя, которое называлось «виру» или «биру»; и название этого племени, изменившееся до «перу», стало названием страны, лежащей далеко к югу.
Три компаньона приобрели корабли Андагойи, и им удалось достать деньги на снаряжение еще одного плавания. Этими тремя были: Франсиско Писарро, Диего де Альмагро — оба они жили в Панаме и являлись там владельцами некоторой собственности — и священник Эрнандо де Луке, который, очевидно, действовал как доверенное лицо судьи Гаспара де Эспинозы, оказавшего финансовую помощь этой троице. Писарро отплыл в ноябре 1524 года с 80 солдатами и 4 лошадьми. Эта первая экспедиция не была успешной: она достигла места, которое испанцы назвали — по понятным причинам — Порт Голода, а Альмагро потерял глаз в стычке с местными жителями у сожженной деревни. Никаких богатств не было найдено вдоль побережья, и путешественникам с трудом удалось уговорить Эспинозу финансировать их следующую попытку.
10 марта 1526 года три компаньона заключили формальный контракт, и Писарро отплыл спустя восемь месяцев. Он взял с собой 160 человек и несколько лошадей, разместившихся на двух небольших кораблях, которые вел опытный лоцман Бартоломе Руис. Экспедиция разделилась: Писарро встал лагерем у реки Сан-Хуан, Альмагро отправился за подкреплением, а Руис поплыл на юг. Впервые корабли Руиса пересекли экватор в Тихом океане, и затем, неожиданно, произошел первый контакт с цивилизацией инков.