В это время здоровье императрицы уже стало внушать серьёзные опасения. Возникал вопрос о том, кому поручить управление государством. Манифестом 5 октября 1740 года государыня «определила в законные после себя наследники внука своего принца Иоанна». Но до совершеннолетия принца необходимо было назначить регента. Вопрос официально оставался нерешённым почти до самого дня кончины императрицы. Лишь 16 октября, за день до смерти, Анна Иоанновна регентом назначила Бирона. Манифест 17 октября 1740 года, извещавший о кончине императрицы Анны Иоанновны, давал знать, что, согласно воле покойной, утверждённой её собственноручной подписью, империя должна быть управляема по особому уставу и определению, которые изложены будут в указе правительствующего Сената. Действительно, 18 октября обнародован был указ, которым герцог Бирон, согласно воле императрицы, назначался регентом до совершеннолетия принца Иоанна и, таким образом, получал «мочь и власть управлять всеми государственными делами как внутренними, так и иностранными».
Хотя назначению Бирона в регенты способствовали важнейшие придворные чины и сановники государства (А. Л. Бестужев-Рюмин, фельдмаршал Миних, канцлер князь Черкасский, адмирал граф Головкин, действительный тайный советник князь Трубецкой, обер-шталмейстер князь Куракин, генерал-поручик Салтыков, гофмаршал Шепелев и генерал Ушаков), тем не менее сам Бирон сознавал всю шаткость своего положения. Регент поэтому начал своё управление рядом милостей: издан был манифест о строгом соблюдении законов и суде правом, сбавлен подушный оклад 1740 года на 17 копеек, освобождены от наказания преступники, кроме виновных по двум первым пунктам: воров, разбойников, смертных убийц и похитителей многой казны государевой. В то же время сделано было распоряжение для ограничения роскоши в придворном быту: запрещено носить платья дороже четырёх рублей аршин. Наконец, дарованы милости отдельным лицам: князю А. Черкасскому возвращён камергерский чин и дозволено жить, где захочет, В. Тредьяковскому выдано 360 рублей из конфискованного имения А. Волынского.