Завоевание татарских царств вызвало против нас другого могущественного врага: султан турецкий, преемник халифов, не мог не взволноваться нарушением целости мусульманского мира. Ещё Солиман требовал от хана пособия в походе на Астрахань. Крымцы, боясь усиления турок в их соседстве, всеми средствами, отклоняли эту мысль, но наконец в 1569 г. Селим настоял на замысле отца. Турецкое войско отправилось из Кафы с целью прорыть канал из Дона в Волгу и потом или завладеть Астраханью, или поставить вблизи неё новый город. Хан тоже должен, был участвовать в этом походе. Но канал не удался, подступить к городу не решились, узнав о готовности русских к обороне; строить новый город оказалось невозможным вследствие возмущения войска. Так неудачно для турок кончилось первое их столкновение е Россией. В 1570 и 1571 гг., ездили в Константинополь русские послы; они должны были убедить султана в том, что в России мусульмане не стеснены. Но султан требовал Казани, Астрахани, даже подчинения царя. По его желанию хан вновь готовился к нашествию. Тревожно было лето 1570 г.; войско стояло на Оке, сам царь два раза приезжал к нему.

Весной 1571 г. хан, предупреждённый русскими изменниками, сообщившими ему об ожесточении страны, от войны, казней, голода и мора, переправился через Оку и отрезал царя, стоявшего у Серпухова, от главного войска. Царь ушёл к Ростову, воеводы пошли к Москве. Хану удалось пограбить к зажечь посад, но брать Кремль он не решился. В начавшийся после этого переговорах Иван предлагал уступить Астрахань, но только требовал времени. Хан запрашивал и Казань, а потом стал просить денег. Иван отвечал ганцу: «Землю он нашу вывоевал, и земля ваша от его войны стала пуста, и взять ни с кого ничего нельзя»-и послал хану двести рублей. В 1572 г. хан снова явился на Оке, ко был у Лопасни отражён кн. Воротынским, после чего Иван на предложение отдать Астрахань отвечал прямым отказом.