Все планы вновь избранного президента заключались в словах сказанных им на второй инаугурации 4 марта 1901 года: «Наши установления не станут хуже, если мы распространим их под тропическим солнцем в далеких морях. Как и прежде, так и в дальнейшем, наша страна будет готова принять под своё управление любое новое владение, оказавшееся в таком же положении по воле обстоятельств, и по воле Божьей необходимо воспользоваться, чтобы ещё более расширить границы свободы».
Однако этим планам не суждено было сбыться. Через шесть месяцев после вступления в должность, президент посетил Панамериканскую выставку в Буффало. Этот визит должен был символизировать внимание Белого дома к развитию международных торгово-экономических связей. На второй день, 6 сентября, на президента Мак-Кинли было совершено покушение. Стрелял итальянский анархист Леон Чолгош, стоявший среди толпы людей, желавших пожать руку президенту. Тяжело раненый двумя револьверными пулями, Мак-Кинли прожил еще восемь дней и скончался 14 сентября 1901 года, пополнив собой траурный список жертв индейского проклятья.
Знающие люди впрочем, говорили, что президент скончался от нарушения элементарных правил асептики при первичной хирургической обработке его ран. Во время этой процедуры, из раны не были своевременно удалены фрагменты рубашки и жилета президента, попавшие туда вместе с пулей, ставшие главной причиной сепсиса, который и погубил Мак-Кинли.
Пост и дело умершего президента, наследовал 43-летний вице-президент Теодор Рузвельт, до этого бывший губернатором Нью-Йорка. Вступив во владение Овальным кабинетом, он заявил, что полностью продолжит курс своего предшественника, особо выделив отказ Мак-Кинли придерживаться во внешней политике курса изоляционизма.
Одержав победу над Испанией и установив полный контроль над Карибским морем, Рузвельт видел свою главную задачу в распространении американского влияния на латиноамериканские страны, примыкающие к Тихоокеанскому региону. Этому, по мнению президента, должна была способствовать идея межокеанского канала в Центральной Америке.