В 1934 году перешел в профессионалы. С первых же боев на профессиональном ринге специалистов и любителей бокса поразила его невероятная реакция, удивительная для боксера тяжелого веса.

Менеджером Джо Луиса стал опытнейший предприниматель профессионального бокса Джекобс Майн, а тренером – Джек Блекборн, негр, в прошлом боксер-профессионал легкого веса. Первым испытанием на пути к титулу чемпиона мира стал бой с экс-чемпионом итальянцем Примо Карнеро, физические данные которого просто поражали публику: рост 206 см, вес 125 кг, размер обуви 57. Бой продолжался шесть раундов. Джо Луис победил. Далее следовала череда побед над другими претендентами. Д. Луис был негром, но с шоколадным цветом кожи, что очень импонировало и менеджерам, и публике расистской Америки.

В 1936 году из фашистской Германии в Америку приезжает Макс Шмелинг. Его бой с Джо Луисом имеет политическую подоплеку. Победу над немцем публика расценивает как победу над нацизмом. Но в упорнейшем семнадцатираундовом бою «Динамит из Детройта» проигрывает бой по очкам. Через два года в 1938 году состоялся матч-реванш. Семьдесят тысяч зрителей «Янк-стадиона» были свидетелями торжества «Коричневого бомбардира». После жесточайшего избиения, М. Шмелинг был нокаутирован в конце первого раунда. В конце матча журналисты писали: «…Это не матч столетия – лишь две с половиной минуты избиения. Теперь уже ясно, что Джо Луис – лучший боксер всех времен».

До начала Второй Мировой войны Луис 25 раз отстаивал титул абсолютного чемпиона.