«Уже в картине "Благовещение" (1489–1490) художник вносит в сцену, обычно столь идиллическую, непривычную смятенность, – отмечает И.Е. Данилова. – Ангел врывается в комнату и стремительно падает на колени, и за его спиной, как струи воздуха, рассекаемого при полете, вздымаются его прозрачные, как стекло, едва видимые одежды. Его правая рука с большой кистью и длинными нервными пальцами протянута к Марии, и Мария, словно слепая, словно в забытьи, протягивает навстречу ему руку. Кажется, будто внутренние токи, невидимые, но ясно ощутимые, струятся от его руки к руке Марии и заставляют трепетать и изгибаться все ее тело.

В картине "Венчание Богоматери" (1490) в лицах ангелов видна суровая, напряженная одержимость, а в стремительности их поз и жестов – почти вакхическая самозабвенность».

После смерти покровителя мастера Лоренцо Медичи (1492) и казни Савонаролы (1498) характер его окончательно изменился. Художник отказался не только от трактовки гуманистических тем, но и от свойственного ему ранее пластического языка. Его последние картины отличаются аскетичностью и лаконизмом цветового решения. Произведения его проникнуты пессимизмом и безнадежностью. Одна из известных картин этого времени, «Покинутая» (1495–1500), изображает плачущую женщину, сидящую на ступенях у каменной стены с наглухо закрытыми воротами.

«Нарастающая религиозная экзальтация достигает трагических вершин в его двух монументальных "Оплакиваниях Христа", – пишет Н.А. Белоусова, – где образы близких Христа, окружающих его бездыханное тело, полны душераздирающей скорби. И вместе с этим как бы мужает сама живописная манера Боттичелли. Вместо хрупкой бестелесности – четкие, обобщенные объемы, вместо изысканных сочетаний блеклых оттенков – мощные красочные созвучия, где в контрасте с темными суровыми тонами особенно патетически звучат яркие пятна киноварного и карминно-красного цвета».

В 1495 году художник выполнил последние из работ для Медичи, написав на вилле в Треббьо несколько произведений для боковой ветви этой семьи.