Вскоре по смерти отца (1570 год) Григорий Аникиевич и Яков сделали крупные пожертвования землями за поминовение царского рода и усопших представителей своего рода в разные монастыри, особенно в Пыскорский, которому были отданы и некоторые весьма доходные соляные варницы. Незадолго до этого пермские владения Строгановых стали подвергаться систематическим нападениям со стороны вогуличей и остяков, почему Григорий Аникиевич и Яков, имея в сравнении с обширностью своих земель недостаточное количество оборонительных средств и укрепленных мест, в 1570 году обратились к Иоанну с просьбой о разрешении построить новые городки, — «ради пресечения опасности с вогульцами соседства и для приведения их под Российскую державу», и по получении соответственной грамоты тотчас возвели два «крепких острожка» — Яйвенский и Сылвенский, — «чтобы им (вогульцам) к государевым пермским городам пути не было». Однако опасность вскоре стала угрожать и с другой стороны, именно от окрестных татар и черемис, которые в качестве исконных владельцев пожалованных Григорию Аникиевичу в 1558 году земель, постепенно вытесняемые и ограничиваемые в своих правах на звериные и рыбные ловли, стали все чаще показывать признаки своего недовольства; в 1572 году среди них вдруг вспыхнуло восстание, к которому присоединились и некоторые другие племена, или в настоящем чувствовавшие тягость нового соседства, или опасавшиеся ее в ближайшем будущем. Сначала они мелкими отрядами стали нападать на русских купцов, шедших к Строгановым по торговым делам, убивали их и «животы грабили», а затем соединенными силами обрушились и на владения братьев, убили 487 человек, многих взяли в плен, сожгли и ограбили несколько деревень и починков. Застигнутые врасплох, Григорий Аникиевич и Яков не могли оказать им повсюду решительного сопротивления, но это восстание побудило их просить у царя позволения не только защищаться в случаях нападения на них, но и самим, когда окажется нужным, идти наступательным походом против инородцев с целью «приводить их под царскую руку».