Получив разрешение, братья избрали «голову добра», дали ему «охочих казаков», присоединили к отряду многих мирных остяков и вогуличей и в свою очередь напали на успокоившихся уже «бунтовщиков» совершенно для них неожиданно; в результате — «тех изменников скоро повоевали, жилища их разорили, многих убили, а оставшихся — мирными учинили». Этот поход, сопровождавшийся со стороны туземцев большими жертвами, надолго усмирил всех окрестных инородцев.

Вскоре после смерти отца между Григорием Аникиевичем и Яковом, с одной стороны, и младшим их братом Семеном, жившим в Сольвычегодске, с другой, возникла острая вражда, причины которой остаются неизвестными. Дело дошло до царского суда, которым Семен в 1573 году был признан виновным и старшим братьям «выдан головой».

1573 год был особенно богат событиями в жизни Григория Аникиевича и Якова. Летом этого года в их владениях по неосторожности некоего келейника Трифона, жившего отшельником в лесных дебрях, вспыхнул грандиозный пожар, уничтоживший огромную площадь леса и крупный запас дров; на их земли напали орды сибирского хана Кучума, который, встревоженный слухами о том, что Строгановы возводят укрепленные поселения все ближе к Сибири, послал своего брата Маметкула, поручив ему разведать о новых укреплениях по Каме, сжечь их, если возможно, и истребить жителей. Предводительствуя значительным отрядом из татар, зауральских остяков, вогуличей и пр., Маметкул 2 июня внезапно обрушился на чусовский городок Кангор, здесь особенного успеха не имел, но в окрестностях его умертвил многих из покорившихся русским туземцев, многих пленил, в том числе и случайно схваченного «государева посланника» Третьяка Чебукова. Узнав же о большом отряде, высланном против него Григорием Аникиевичем и Яковом из Чусовской крепости, Маметкул повернул обратно и ушел за Урал.