Потомки Андрея Шуйского не подвергались прямым преследованиям, но при дворе о них забыли. Царь неизменно обходил их своими милостями. Ко времени опричнины князь Иван Андреевич Шуйский был уже немолод, но занимал невысокий служебный пост воеводы Великих Лук.

Из-за опричных опал много воевод выбыло с государевой службы. Командный состав армии понес большие потери. Это обстоятельство создало благоприятные возможности для тех, кто был в немилости, но избежал опалы. В марте 1565 г. Иван Шуйский был отозван из Великих Лук и получил назначение воеводы сторожевого полка, а затем полка левой руки.

В 1566 г. Грозный объявил о прошении казанских ссыльных. Настала короткая пора смягчения опричного режима. В те дни Иван Андреевич поручился за удельного князя Михаила Воротынского, которого царь вернул из ссылки.

Попытка примирения с земщиной не удалась. Члены Земского собора, созванного в Москве, потребовали от царя упразднения опричных порядков. Ответом на верноподданническое ходатайство был неслыханный террор. Грозный казнил конюшего боярина Ивана Федорова-Челяднина и многих других знатных лиц. Митрополит Филипп Колычев был низложен, а позднее задушен. Опричники подвергли дикому разгрому Новгород Великий. Жители Новгорода были обвинены в том, что они намеревались свергнуть царя, возвести на трон удельного князя Владимира Старицкого, а сами предаться польскому королю.

Шуйские были недругами князей Старицких, и это вновь спасло их от опалы. Царь щадил их, но доверия к ним не питал. В июле 1569 г. от Ивана Шуйского, служившего на воеводстве в Смоленске, сбежал в Литву холоп. Государь немедленно сместил Шуйского с должности и отозвал в Москву.