В то время, когда Карл был несовершеннолетним, да и в последующем во времена его частых отъездов для исполнения его обязанностей короля Испании и Священной Римской империи правление Нидерландов передавалось родственникам, и тогда стране приходилось почти целиком принимать на себя финансирование войн Габсбургов против Франции. Однако Карл V присоединил к своим землям путем мирных соглашений и захватов еще несколько провинций Нидерландов: Фрисландию в 1524 г., Утрехт и Оверэйссел в 1528 г., Гронинген и Дренте в 153б г., Гелдерланд в 1543 г. Он предпринял меры по централизации страны, учредив Тайный совет, обладавший большими административными и финансовыми полномочиями, а также советы по управлению и финансам для провинциальных штатов и формально объединил 17 нидерландских провинций и герцогство Бургундия в т. н. Бургундское кольцо в пределах Священной Римской империи. Как и в Германии, он пытался приостановить распространение идей Реформации в Нидерландах, причем более успешно, т. к. здесь среди приверженцев новой веры не было принцев, которые бы защищали ее от императора. Карл V силой подавил восстание революционных анабаптистов в Генте в 1539–1540 гг., а города Нидерландов были лишены их исторических привилегий и самоуправления. Тем не менее в его правление страна процветала, и Антверпен стал важнейшим центром европейской торговли. Защищенные акватории, такие как залив Зейдер—Зе и рукава Рейна, Мааса и Шельды, привлекали рыбаков, которые строили небольшие прибрежные города. Для защиты от наводнений в городах было предпринято строительство прочных дамб. Отвоеванные у моря земли отводили под пашни.