Испанский король Карл I (годы правления 1516–1556) стал императором Священной Римской империи. Он вступил на престол, сменив предшественника, своего деда, Максимилиана I, под именем Карла V в 1519 г. Под его властью оказались Испания, Неаполь и Сицилия, земли Габсбургов в Бельгии и Нидерландах, Австрия и испанские колонии в Новом Свете. Испания превратилась в мировую державу, а Карл стал самым могущественным монархом Европы. Во время его правления Испания была вовлечена в проблемы, которые имели весьма отдаленное отношение к ее национальным интересам, но самое прямое – к утверждению власти Габсбургов.

В результате богатства и армия Испании были брошены на борьбу с лютеранами в Германии, турками в Средиземноморье и французами в Италии и Рейнской области. Карлу не удалось сдержать нашествие турок и помешать утверждению лютеранства в Германии. Но, с другой стороны, ему больше повезло с проведением церковных реформ, которые были приняты Тридентским собором, состоявшимся в 1545–1563 гг. Войны Карла с Францией начались с побед, но закончились поражением. Преодолев трудности первых лет правления, Карл завоевал авторитет как монарх.

После отречения Карла от власти в 1556 г. австрийские владения перешли к его брату Фердинанду, но, несмотря на это, большая часть империи досталась его сыну Филиппу II (годы правления 1556–1598). Филипп был воспитан в Испании и, несмотря на немецкое происхождение, считался истинным испанцем. Не столь храбрый, как отец, он был осмотрительным, упорным и при том убежденным в том, что Бог возложил на него миссию способствовать окончательному триумфу католицизма. Однако на протяжении долгих лет правления его преследовала череда неудач. Политика в Бельгии и Нидерландах привела к революции (1566 г.) и образованию в 1579–1581 гг. Республики Соединенных провинций.

Попытки вовлечь Англию в сферу влияния Габсбургов также оказались безуспешными.