Тем не менее 13 декабря 1577 года Дрейк отплывает от берегов Англии, командуя кораблем «Пеликан» (позднее переименованным в «Золотую лань»), водоизмещением около ста тонн. Его сопровождают еще четыре небольших корабля примерно со ста шестьюдесятью матросами на борту. Неподалеку от островов Зеленого Мыса Дрейк захватывает в плен португальское судно, с которого он берет лоцмана, Нуньеса да Сильва, высадив его позднее в Гуатулько

На данный момент нет точных сведений, как далеко к северу он продвинулся (по примерным подсчетам, до 48-го градуса северной широты), но плохая погода принудила его снова повернуть на юг и высадиться на берег в неизвестном месте, расположенном на тридцать восьмой северной широте, которое Дрейк назвал «Новый Альбион»; подлинность медной пластинки, найденной в 1937 году рядом с Сан-Франциско, штат Калифорния, остается недоказанной. Затем Дрейк пересек Тихий океан, достигнув Молуккских островов, где загрузил на корабль шесть тонн гвоздики, правда, большинство груза было выброшено за борт, когда во время одной из бурь корабль наскочил на риф.

Именно тогда он «отлучил от церкви» корабельного капеллана, Френсиса Флетчера, который вел судовой журнал.

26 сентября 1580 года Дрейк возвращается в Плимут. Доходы этого путешествия составили 500 тысяч английских фунтов стерлингов. На свою долю он покупает аббатство Бакленд, в Южном Девоншире, в котором впоследствии жили его потомки. В настоящее время там находится музей Дрейка.

Пребывая в Дептфорде, королева Елизавета посетила Дрейка на борту корабля и там же посвятила его в рыцари. В Оксфорде хранится стул, сделанный из обшивки корабля Дрейка, а в Миддлтемпл-холле находится стол из того же дерева.