В 1583 году умирает его первая жена, и Дрейк вторично женится 1585 году Он также принимает участие в начавшейся воине с Испанией во время которой сэр Френсис, командуя флотилией из 29 судов атакует юго-западное побережье Карибского моря, находящееся во владении Испании. До своего возвращения в Англию в 1586 году Дрейк опустошает Санто-Доминго, Картахену и Сент-Августин во Флориде
В 1587 году он совершает налет на Кадис, уничтожив подготавливавшиеся для нападения на Англию корабли «Непобедимой армады» Этот блестящий подвиг широко известен как «опаленная борода испанского короля». Тогда же Дрейк захватил в плен каракку
В воскресенье, 19 июня 1588 года, до Плимута дошло известие о том, что корабли армады вторглись в воды Ла-Манша. Согласно историческим сведениям, зафиксированным впервые в 1624 году, капитаны английских кораблей продолжали на молу Плимута катать шары, и на сделанное им замечание по поводу их беспечности Дрейк ответил репликой, что «времени хватит и на игру, и на то, чтобы потом разбить испанцев». Однако свидетельства подобного высказывания мы находим только в летописях 1736 года. Таким образом эта фраза является поздней исторической вставкой.
Ночь спустя британская флотилия пускается в погоню за армадой. На своем флагманском корабле «Месть» Дрейк захватывает в плен испанский галион «Розарио». Вероятно, тогда же он предложил атаковать брандерами испанскую флотилию на рейде Кале, и, безусловно, Дрейку принадлежит основная роль в нападении на испанцев 29 июля у города Гравелин, что привело к окончательному разгрому армады.
В 1589 году во время атаки на Лиссабон Дрейк командует военно-морскими силами, а сухопутными — сэр Джон Норрейс.
Отсрочки, плохое снабжение продовольствием и разногласия между командующими привели к провалу экспедиции, после которой Дрейка в течение пяти лет не брали на службу ее королевского величества. В 1595 году он вместе с Хоукинсом отправляется в экспедицию в надежде повторить успех 1585 года. На этот раз он командует флотилией из 27 кораблей. Но оборонительные сооружения испанцев оказываются слишком прочными. Хоукинс умирает недалеко от Пуэрто-Рико, а ночью 27 января 1596 года близ Порто-Бельо (ныне Портобело) умирает Дрейк. Он похоронен в море.