Его основатель - преподобный Кирилл, прозванный Белозерским, происходивший из знатного московского боярского рода Вельяминовых, прошел путь от постриженика до архимандрита в Москве в Симоновом монастыре. Кирилловской обителью он управлял до своей смерти в течение тридцати лет. Один из виднейших деятелей русской церкви, он использовал свой авторитет для влияния на государственное "устроение". Об этом свидетельствуют сохранившиеся послания сыновьям Дмитрия Донского - великому князю Василию, князьям Андрею и Юрию. В них Кирилл дает советы князьям, излагает свои представления о княжеской власти. Высокочтимый современниками, он уже в середине XV века причисляется к лику Святых.
Большое значение для дальнейшей судьбы монастыря имела активная деятельность Кирилла по расширению монастырских владений. При его жизни монастырем сделано около 40 земельных приобретений, частью в виде пожертвований, частью в виде "куплей". Энергичный рост монастыря продолжался и при преемниках Кирилла.
К XVI веку монастырь сделался одним из крупнейших вотчинников Московского государства, уступая из монастырей лишь Троице-Сергиеву. По данным 1601 года, ему принадлежало 11 сел, 5 селец, 607 деревень и 320 пустошей. Такой быстрый рост монастыря оказался возможен благодаря активной поддержке московских великих князей, выражавшейся во всевозможных льготах, земельных пожертвованиях и денежных вкладах, в пожаловании соляных промыслов и рыбных ловель.
Монастырь, со своей стороны, оставался верным союзником старейшей линии рода московских князей в кровавой борьбе за московский престол, которая развернулась в середине XV века при внуках Дмитрия Донского. В 1447 году в монастырь приехал московский великий князь Василий II Темный, незадолго до того захваченный своим соперником Дмитрием Шемякой, ослепленный им и сосланный в Вологду. Кирилловский игумен Трифон торжественно освободил Василия II от данного им "крестного целования" не "искать" вновь московского престола. Официальная поддержка церкви имела для великого князя большое значение в решающий момент борьбы за московское княжение.