Рим неоднократно предпринимал попытки вовлечь Патриархат в унию, где при сохранении православного обряда признавались бы римские догматы и главенство папы, как это имело место в Лионе в 1274 г. и во Флоренции в 1439 г. Некоторые императоры, а также часть государственной и интеллектуальной элиты были согласны соединиться с Римом на его условиях, то есть фактически принять власть Римских пап и новшества в вероучении и церковной практике. Этому, однако, противостояла подавляющая часть византийского общества и клира, и фактически попытки унии провалились. Уния, подписываемая императором и высшим духовенством, обычно продолжалась один-два года, а затем отвергалась самим церковным народом. Выдающимся защитником Православия во время Флорентийского собора был известный богослов святой Марк Эфесский.

Константинополь был средоточием богословской мысли как в эпоху Вселенских соборов, так и в Средневековье. Известны богословские споры 1156–1157 г.г., на которых обсуждался вопрос о том, кому была принесена Голгофская жертва, и было утверждено православное учение о принесении жертвы всей Святой Троице. В контексте противостояния про- и антиуниатских партий в XIV в. возникли так называемые «исихастские споры». Эти споры велись вокруг вопроса о природе божественного Света, а также о подлинности опыта этого Света, переживаемого подвижниками благочестия. Наиболее значимой фигурой этих споров и защитником православного учения о нетварности божественного света стал святогорский монах и впоследствии Солунский архиепископ св. Григорий Палама (1296–1359), который в полемике с европейскими гуманистами, утверждавшими ценность человеческой личности без Бога, отстаивал православное учение о спасении, которое совершается нетварными Божественными энергиями. Православное учение, сформулированное им и его сподвижниками, было подтверждено на Константинопольских Соборах 1341, 1347 и 1351 г.г.