Ему пришлось опять возвращаться во Флоренцию, заниматься сильно расстроенными делами наследованной им фирмы и позаботиться о маленьком брате, оставшемся сиротой. Найдя подходящего управляющего, он удаляется от дел в поместье, оставленное ему отцом, и постоянно живет там до самой смерти, лишь выезжая время от времени в разные города и страны для выполнения отдельных дипломатических поручений римского папы, который доверял ему даже секретные миссии.

Все оставшееся время Боккаччо отдает литературным и научным трудам. Живет он одиноко, без семьи. После смерти Марии Аквино он не нашел женщины, достойной его любви.

Несколько успокоившись после потрясений, вызванных эпидемией чумы 1348 года, он приступает в 1350 году к работе над "Декамероном" и публикует его в 1353 году.

Это произведение принесло ему мировую славу и закрепило в веках его имя.

Написанное на прекрасном итальянском языке, оно стало эталоном литературной речи; "гением итальянской прозы" нарекали Боккаччо его соотечественники.

Название "Декамерон" означает по-гречески "десятидневник", поскольку он содержит новеллы, которые в течение десяти дней рассказывают друг другу убежавшие от чумы из Флоренции на загородную богатую виллу семь девушек и трое юношей из патрицианских семей города. Каждый рассказывает по одной истории в день. В десять дней набирается в целом сто рассказов, которые и составляют эту книгу.

Но важны не только сами эти новеллы, но также и их сюжетное обрамление. Открывается "Декамерон" впечатляющим описанием чумы, свирепствующей во Флоренции. При виде гибели тысяч людей и ужасного хаоса, воцарившегося в городе, Боккаччо с горечью пишет: "Ореол, озарявший законы божеские и человеческие, померк..." Соприкосновение с такой страшной бедой, со смертью обострило желание жить, вызвало стремление не дать померкнуть "ореолу" у тех, у кого он еще сохранился. Поэтому рассказчики "Декамерона" хотят радоваться жизни и наслаждаться прекрасной природой.